基于密度泛函理论和溶剂热力学的三元共晶相图研究

基于密度泛函理论和COSMO-RS溶剂化热力学，计算了几种由活性成分、配体（Coformer）和溶剂组成的固-液三元相图。在这些所有三元系统中，均会形成共晶。此外，活性成分和共形成剂能够在溶液中形成强的、协同的氢键。考虑到溶液中这种氢键的形成，本文引入了附加的二元相互作用参数。这种方法使用最少的拟合参数集可以与实验数据很好地吻合。量子化学计算的溶质间相互作用焓值与优化的相互作用参数大小相似，并且溶液中自由能的计算证实了存在大量聚集的共晶混合物（由药物-共晶形成物组成）。概述过程提供了分子水平上溶剂化和溶解度增强作用的详细见解。本文的发现可用于制药工艺开发工作，例如三元系统的溶剂筛选应用。

新型活性药物成分（API）的水溶性降低和相关生物利用度降低是现代药物开发中的主要问题。面对这些挑战存在几种有效的解决方法，例如盐的配制，非晶态固体分散体，亚稳态多晶型，以及另一有希望的方案--共晶。共晶通常是指由两种或两种以上不同的分子和/或离子化合物按化学计量比组成的晶体单相材料。对于弱酸或不易形成盐的碱的活性药物成分，通过共结晶提高溶解度特别有意义；此外，与亚稳态晶型或非晶态材料这两种方法相比，热力学稳定的共晶物具有较长的储存期。因此，共晶是药物研究中具有吸引力的方法。

在找到合适的药物-配体共晶物对并将其结晶后，需要对共晶体系进行进一步的工艺开发，最常涉及溶液结晶。这里，对三元系统API（A），共晶形成物（B）和溶剂/混合剂（S）相行为的理解非常重要，可以最大化利益，避免纯反应物的共沉淀、亚稳多晶型以及溶剂化物的生成，并且可以加快共晶的开发过程。

真实溶剂类导体屏蔽电荷模型（COSMO-RS）基于第一性原理密度泛函理论和统计热力学，无需拟合特定的相互作用参数。COSMO-RS主要使用元素特定的参数对实验数据进行参数化。在此之后，不需要重新修正就可以获得各种有机化学的流体相热力学。这是一个巨大的优势，当涉及预测的新系统，并且没有足够的实验数据参数化时。由于其普适性，COSMO-RS理论不仅被药物研究人员用于一般药物开发，而且还用于固体形式选择和共晶/溶剂化物筛选。

本文，主要由于考虑到API-共晶形成物对之间具有异常强的氢键，这有益于引入单焓二元相互作用参数，该参数需要少量实验数据点调节。引入这样一个参数使得COSMO-RS结果对新系统的预测能力有所下降，因为更换一种溶质就要进行一次调整。然而，调整后的相互作用参数与精确从头算的结果是合理的一致的，它们在溶剂之间是可转移的。

图1 本文所涉及到的分子的COSMO σ-surfaces。氢键供体区域(负σ)由蓝色所示，而氢键受体区域(正σ)以红色标注。

图2 本文用COSMO-RS计算的药物、共晶形成物的COSMO σ-profiles。

图3 预测的相图。API、共晶形成物、共晶的预测溶解度曲线分别为：S-L (API)、S-L (COF)、S-L (CC)，单位是摩尔分数。

图4 布洛芬/烟酰胺在乙醇中的相图预测。原始的COSMO-RS预测显示为虚线S-L(orig)。

以纯化合物的溶解度（布洛芬和烟酰胺在乙醇中）和两个共晶点作为实验参考点，拟合溶液络合参数cH。

图5戊二酸/咖啡因在乙腈中的相图。作为实验参考点，使用了两个共晶点以拟合溶液络合参数和共晶溶解度常数/ΔGAB fus。

图6 乙醇中乙基酰胺/糖精体系固-液相相变的计算。使用COSMO-RS-DARE进行结构优化后的计算结果。

S-L(a)表示乙基酰胺/糖精的八元氢键环构型的计算结构，S-L(b)表示两个分子的侧面排列构型，S-L表示COSMO-RS的原始计算结果。

图7 DFT优化后复合物的几何结构。

基于COSMO-RS理论，利用第一性原理方法和溶剂化热力学对药物-配体-溶剂的三元固液相图进行了预测。所研究的体系是特殊的，因为共晶的形成，溶质-溶质间能够形成强烈的氢键，超过了通常在液相中发现的相互作用强度。考虑到这种药物和共混剂之间的特别强的相互作用，引入了一个额外的二元络合参数，使结果与实验数据能吻合的很好。这允许再现纯药物和纯共晶形成物的溶解度曲线，显示出非凡的溶解度增强效果。

三元体系中溶质之一的变化提供了潜在共晶体系的热力学融合的数据。在这种情况下，需要额外的参考测量值以确定融合的自由能，在强氢键的情况下，还需要二元相互作用参数。 因此，对于给定的药物和共晶形成物，通过各种溶剂或溶剂混合物进行筛选似乎是一种更有希望的应用场景。这里，所涉及的物种的融合自由能保持不变，以及潜在需要的络合参数，可以重复使用。卡马西平-烟酰胺和乙酰胺-糖精体系在不同溶剂中的结果表明，该方法也适用于大规模的溶剂筛选。但是，由于引入特定的二元相互作用限制了COSMO-RS的使用范围和外推能力，因此，迫切希望将对这种高度相关的相互作用的处理纳入COSMO-RS理论的框架中，这不仅适用于模型系统，还适用于真实系统。在此之前，在COSMO-RS中的DARE近似提供了一种实用的替代方法来覆盖溶液中的强络合效应。

*Christoph L , Andreas K . Cocrystal Ternary Phase Diagrams from Density Functional Theory and Solvation Thermodynamics. Crystal Growth & Design, 2018, 18, 5600-5608