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解决方案

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药物研发
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清空筛选
COSMOLOGIC在药物设计领域的解决方案
现代药物设计过程包括基于计算方法发现、研究和修饰生物活性分子。计算机辅助药物设计减少了药物设计周期中的迭代次数,并加快发明和优化过程。此外,它还提供了药物设计过程中发现更新颖的小分子结构的潜力。由于它基于量子化学,因此COSMOlogic软件可广泛应用于整个有机化学领域。用户可以将其应用于截然不同的新颖化学领域。COSMOsim3D和COSMOsar3D使用本地σ-profiles作为描述符。σ-profiles是从量子化学计算得出,描述分子电子表面的特性,而不是化学结构。因此,它们自然允许支架跳跃和寻找活性类似物。本地σ-profiles提供有关以下信息:●静电势●氢键能●疏水相互作用●形状排列和活性相似体搜索使用基于量子化学的分子表面极性,COSMOsim3D是独特的、稳定的基于场的配体-配体比对的方法。COSMOsim3D相似性是配体相似性的有力描述。因此能够在生物等排体和随机对之间进行良好的区分,并允许支架跳跃和寻找活性类似物。ExampleforbioisosterscreeningwithCOSMOsim3D(PDF)3D-QSAR局部σ-profiles阵列是一组新颖的分子相互作用场。他们提供了量化虚拟配体-受体相互作用(包括去溶剂化)所需的所有信息。这导致3D-QSAR研究的预测准确性提高,并且在网格步长、网格定位和随机未对准方面具有出色的稳定性。ExampleforthepredictivityofaCOSMOsar3Dbased3D-QSARincomparisontoothermethodsontheSutherlanddataset.(PDF)ADME属性COSMOtherm或COSMOquick中,分子描述符可从表面极性信息和结构参数中得出。用户可以基于这些有明确物理意义的描述符来构建自己的QSAR模型。许多此类ADME模型可直接使用。
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COSMOLOGIC在药物研发领域的解决方案
药物开发是一种开发新的药物有效成分的高效合成、纯化和结晶方法的艺术,该方法的局限性在于仅具有少量且极其昂贵的可用物质,并且面专利时钟的时间压力。在这种情况下,计算筛选可能会非常有益。共晶筛选通过API的共晶来优化药物性能和规避专利已成为药物开发的重要分支。COSMOquick工具提供了一种快速的工具,根据给定API的共晶可能性对潜在的共晶形成物的庞大列表进行排序,并且还可以对所得的溶解度进行粗略估算。溶解度筛选溶解度通过药物释放过程中的溶解作用影响结晶、共晶体或溶剂化物的形成,以及药代动力学。使用COSMOtherm,可以预测纯化合物、共晶体和混合物在几乎无限范围的溶剂和溶剂混合物中的溶解度。优化溶剂以进行萃取或下油加工是COSMOtherm的关键应用之一。相平衡COSMOtherm提供了广泛的方法来解决液相、气相和固相之间的相平衡问题。用户甚至可以以简单明了的方式为复杂的任务建模。萃取和纯化只是两个潜在的应用。反应将TURBOMOLE的高级量子化学方法与COSMOtherm的溶剂化自由能预测相结合,研究反应机理。可以以半定量的方式预测平衡常数、甚至动力学常数。使用这种方法可以轻松选择反应的最佳溶剂。 在我们的反应白皮书中了解更多信息WhitePaperonreactions。
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COSMOlogic在晶体工程中的应用:溶解度预测、溶剂筛选和共晶筛选
新研发的药物越来越难溶解,这是当前药物开发的一个主要问题。计算工具可以通过筛选合适的溶剂或确定潜在的新型共晶配体来提高生物利用度,从而解决这一问题。Klamt教授采用COSMO-RS理论为溶解度预测和溶剂/共晶筛选提供了一些新的应用实例。   用COSMOtherm软件快速准确地评估药物的溶解度并鉴定合适的溶剂,溶剂化物或共晶配体,并可用于补充协助现代药物开发。通过使用以前计算过的分子数据库来避免昂贵的量子化学计算,提高了效率。   本文对一些典型药物和配体在不同溶剂和溶剂混合物中溶解度预测的实例进行了评价。接下来是有关溶剂化物筛选的案例研究,最后介绍了几种共晶筛选的结果。 表1不同药物和典型共晶形成剂的溶解度预测结果  图1青蒿素及其共晶配体(5-methylresorcinol)的σ-profiles。氢键供体区域为蓝色,而氢键受体区域为红色。这两个图谱的叠加表明了供氢键共混物和接受氢键药物的互补性。  图2预测溶解度和实验的对比:(a)sulfadiazine在water/DMF混合物中的溶解度;(b)sulfadiazine在water/dioxane混合物中的溶解度;(c)salicylicacid在water/ethanol混合物中的溶解度;(d)prednisolone在water/ethanol中的溶解度。  图3paracetamol在water/dioxane混合物中的溶解度预测与实验的对比。  图4sulfamerazine溶剂化物筛选的案例,使用了实验已知溶剂化物以及FDA中1、2、3类溶剂化物。1、2、3类溶剂化物  图5利用COSMO-RS根据一些药物的混合焓和可旋转键数绘制的共晶筛选受体工作特性图 表2不同计算共晶筛选的结果  筛选分数使用AUC值进行衡量。Grecu等人所用方法的结果(SSIP),COSMO-RS根据量子化学计算出的σ-profiles的预测结果(CRS),使用COSMOquick得到的σ-profiles的预测结果(CQ)。CRS和CQ考虑了活性药物成分与共晶配体的可旋转键数。最后两列分别给出了测试集中共晶配体的数量和实验确定的共晶的数量。作为一种热力学理论,COSMO-RS为固体形态选择和晶体工程提供了许多有用的工具。由于能够计算药物在纯液态、溶剂或溶剂混合物中的化学势,可以获得各种各样的热力学性质。对溶解度的预测需要有关药物固态的更多信息。通常一些实验参考数据,如在一种或几种溶剂中的溶解度或药物的熔化焓/熔点,足以获得相当准确的定量预测。使用活性药物成分与共晶配体混合物的过剩/混合焓来进行溶剂化和共晶筛选的应用已被证明具有令人惊讶的预测性,与手动选择共晶相比,在大多数情况下可获得良好的结果。COSMO-RS具有在单个理论框架和软件内准确有效地筛选合适的溶剂,溶剂化物或共晶的能力,特别适合于第二次合理的药物开发。*JournalofPharmacyandPharmacology,2014,67,pp.803–811
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