【COSMOLOGIC应用实例】超临界Co2辅助喷雾干燥制备山梨醇包被吲哚美辛和萘普生颗粒

摘要：

活性药物成分(API)与赋形剂共喷是一种创建含有API颗粒的赋形剂基质的策略，以解决配方挑战，例如粉末重构为均匀悬浮液。本研究采用超临界co2辅助喷雾干燥(ssd)技术，对吲哚美辛和萘普生进行山梨糖醇/山梨糖醇共喷雾，滤纸收集颗粒，再在辅料水溶液中重悬。ssd得到的颗粒在0.4-7.6µm范围内，萘普生在无定形山梨醇基质中的结晶形式1颗粒，以及部分结晶的吲哚美辛-山梨醇混合物。大多数萘普生-山梨糖醇混合物成功地组成了均匀的微粒悬浮液，山梨糖醇基质与释放萘普生颗粒的水接触后溶解，而吲哚美辛-山梨糖醇混合物不能重构，也没有进一步的研究。通过热分析和COSMO-RS模型详细研究了api与山梨醇的相互作用。总的来说，本文提出的工作提供了一个更好的理解原料药与赋形剂共喷涂的配方可重构的干燥微粒。

引言：

降低粒径已成为一种日益流行的策略，以提高水溶性较低的活性药物成分(api)的溶解速度，如生物制药分类系统(BCS)II类药物。根据Noyes Whitney方程，较小的颗粒具有较高的表面体积比，这意味着与水分子的接触增强，因此，溶解速度加快。

 

本研究采用含山梨醇和不含山梨醇的ssd喷雾消炎痛和萘普生，并在过滤器中收集。假设将每种原料药与水溶性赋形剂(山梨醇)共同喷涂，将有助于将喷雾干燥的粉末重构为悬浮液。在干粉的重构过程中，水溶性赋形剂会作为原料药颗粒的基质，促进原料药颗粒的再分散。山梨糖醇已与所研究的原料药联合使用，例如在吲哚美辛(indomethacin,Indocin)和萘普生(Naprosyn, Naprosyn)[30]的商业口服混悬液中，山梨糖醇是一种常用的辅料，用于增强通过传统喷雾干燥生产的干粉的颗粒重悬浮行为，并已被用于肌肉注射，浓度高达25%。主要目的是评估ssd工艺是否适合生产用于重组成水悬浮液的结晶API颗粒。

 

实验准备：

图1显示了用于超临界二氧化碳辅助喷雾干燥(ssd)的实验装置的示意图。它由两个不同的系统组成，即溶剂和CO2系统，分别使用Waters 515 HPLC泵和Teledyne ISCO 260D泵独立泵入同轴喷嘴(图1中的H)。原料药溶液被雾化到一个1000cm3的干燥室(图1中的K)中，该干燥室周围环绕着一个OMEGALUX绳加热器(Omega,UK)(图1中的J)，该加热器将干燥室保持在50°C，以促进原料药溶液雾化后有机溶剂的蒸发。在室温下，氮气的恒定流量从顶部通过干燥室循环。最后，喷雾干燥的颗粒(连同CO2、N2和有机溶剂气体进料)离开干燥室。当颗粒通过干燥室(图1中的K)出口排出时，它们被收集在滤纸中。当二氧化碳、氮气和溶剂蒸气通过滤纸时，滤纸将API干燥颗粒困住。颗粒收集单元(图1中的L)由金属过滤器和Whatman 90mm Cat 1001 090滤纸(孔径为200nm)组成。

 

随后，通过将小瓶放在黑色背景前并用手电筒照亮，对其进行宏观评估。如果确定悬浮液为均匀的(图2C)，则进一步添加1mg直至出现宏观聚集，从而发生均匀聚集。将均匀聚集的样品分为两类(图2):含宏观聚集体的透明悬浮液(图2A)和含宏观聚集体的不透明悬浮液(图2B)。这种方法的目的是成功地生产可重构的粉末，并表征成功的悬浮液。

计算细节：

COSMO-RS计算估计了每种原料药(吲哚美辛、萘普生)在山梨糖醇中的溶解度/混溶性。这些分子来自COSMObase (COSMObase 2021）,并使用COSMOtherm 2021进行计算。所有的计算都是在TZVPD水平上进行的，使用从数据库中检索到的分子的所有构象(萘普生4个构象，吲哚美辛11个构象，山梨醇28个构象)。晶格能量计算使用COSMO-RS参考框架(计算的参考状态为1bar(0.1MPa)的理想气体和1mol的溶剂，参见Biovia COSMOtherm 2021参考手册)。

 

结果与讨论：

在XRPD模式中观察到的峰没有很好的分辨率，但可识别的峰归因于吲哚美辛的α和γ多态性的混合物(图3a)。

 

图4A显示，未加工的吲哚美辛的起效温度为160.5℃。据报道，吲哚美辛γ形态的熔化温度在158-161°C之间，因此，正如在图5 A所示的XRPD模式中观察到的那样，未加工的吲哚美辛对应于γ多晶。

 

图4B显示，未经处理的萘普生存在一个吸热峰，峰值温度为159.0◦C，对应于Form1。Song等人报道了所有已报道的萘普生多晶型(表1、表2、表3、表4)的熔化峰，表1为最高温度(156.2◦C)下的熔化峰，而表4为第二高温度(148.2◦C)下的吸热峰[49]。未加工萘普生的XRPD图支持其符合表1的结论(图5B)。然而，开始温度(即外推基线与熔化峰开始时的弯曲切线的交点)被认为与确定熔化温度更相关，因为它表明熔化事件的开始，与熔化峰相比，它更独立于样品质量和热速率。

 

未加工的山梨糖醇(图4A和4B显示用于比较)呈现出一个吸热融化峰，起始温度为98.5℃。发病温度与Nezzal等人报道的山梨醇γ多晶相吻合，为96℃(所有多晶的最高发病温度)。

 

此外，山梨醇的XRPD模式(图5)也与DeJong和Hartel报道的山梨醇γ多晶型的XRPD模式相匹配。DoE实验运行中生产的萘普生样品12呈现出一个峰值，其起始温度为153.8℃，与萘普生的形式1相对应，如前所述，并在XRPD模式中观察到(图5B)。

 

如图6所示，在50◦C时，山梨醇、甲醇和CO2之间存在较强的协同效应。随着CO2的加入，原料药在体系中的溶解度增加，直到达到最大值，然后急剧下降。在急剧下降的地方(图6中以红色突出显示)是DoE实验运行的地方。

 

在所有情况下，晶体形态都保持不变。在悬浮颗粒中，萘普生的多晶型1与ssd处理粉末的多晶型1相同(图7)。

 

从图8中可以看出，悬浮前后的颗粒形态有明显的不同。由于API颗粒在水中的溶解度低，并且从悬浮液中分离颗粒的过程很快，因此不太可能发生萘普生颗粒的再结晶(第2.2.2节)。此外，在doe12条件下进行了山梨糖醇单独喷雾实验，但没有产生山梨糖醇颗粒。一团黏糊糊的东西反而被收集在滤纸上。因此，萘普生和山梨糖醇颗粒不会单独形成，支持山梨糖醇基质的假设。

 

用傅里叶变换红外光谱测定粉末重悬时山梨醇是否完全溶解。图9为SASD法(DoE实验运行12)中未加工山梨醇、未加工萘普生和萘普生与山梨醇共喷的FT-IR光谱。

总结：

本工作提出了一种利用ssd在赋形剂基质中生产结晶API颗粒的策略。该策略是基于水溶性赋形剂山梨醇与两种模型原料药(吲哚美辛和萘普生)共喷。对于萘普生，得到结晶颗粒，而对于吲哚美辛，得到的颗粒在所有的XRPD模式下都呈现出强烈的无定形晕。COSMO-RS模型显示原料药不溶于山梨醇，因此，与热分析一致，原料药和赋形剂之间没有相互作用。此外，COSMO-RS模型通过给出喷嘴中所有成分(例如萘普生、吲哚美辛、山梨糖醇)应溶解在CO2/溶剂混合物中的近似计算，提供了关于sssd过程中结晶如何发生的见解。关于ssd粉末样品重构成颗粒悬浮液，对于萘普生，在ssd过程中使用山梨醇生成的粉末可以悬浮在波洛沙姆188和Tween 20的赋形剂水溶液中。从悬浮液中分离出来后，萘普生呈现出最稳定的固体形态(形式1)，为干粉。无论使用何种实验条件，悬浮颗粒的平均尺寸约为2μm，并且具有片状形态。所提出的策略有可能进一步开发和实施，以生产注射用可再悬浮粉末，并可扩展到更多的水溶性辅料和其他原料药。

 

文章详情：https://doi.org/10.1016/j.supflu.2023.105969 

 

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