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【COSMOLOGIC应用实例】以单萜类化合物为基础的深层共渗剂制备局部麻醉剂的液体配方
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【COSMOLOGIC应用实例】以单萜类化合物为基础的深层共渗剂制备局部麻醉剂的液体配方

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COSMOlogic

摘要:

基于酯和酰胺的局部麻醉剂的液体配方是通过形成考虑单萜类的深共晶剂来开发的。无环、单环和双环单萜类化合物被认为是所有局部麻醉剂的稳定配方。对所研制的配方进行了理化性质表征。用脂质双层模型研究了它们的渗透性,并用辛醇-水分配系数研究了它们的疏水性。同样,对选定的靶蛋白进行了分子对接研究,以分析开发的配方与纯局部麻醉剂的行为。

 

引言:

开发绿色和可持续方法的需求正在制药工业中蔓延,这对于开发新产品和配方以解决当前的问题(如溶解度、渗透性或生物利用度)特别感兴趣。

 

对于THEDES的开发,所选择的单萜类化合物是通过可用的CO或醚位点的纯氢键受体(HBAs)。相反,局部麻醉剂通过可用的-nh位点作为氢键供体(HBDs)加入到THEDES中,因此HBA-HBD氢键导致液体THEDES,图1。

 

纯局部麻醉剂的熔点高于环境温度或生理条件(分别为PRO、TET和LID的熔点为61、41和68℃),而考虑的单体萜类化合物的熔点较低(CIN和CAR的熔点分别为2.9和25℃)或较高(CAMPH、CITR和CILLAL的熔点分别为175、225和210℃),在任何情况下,目的都是在接近环境和生理条件的情况下产生液体THEDES。因此,本研究开发了15种新的含有局部麻醉剂的THEDES,包括原料药(作为hbd)和单萜类药物(作为HBAs),图1。本文合成并表征了这些局部合成用的新型THEDES,推断了它们的主要物理化学性质及其稳定性。同样,用量子化学方法分析了单萜类化合物-原料药分子间相互作用(氢键),推断了它们的主要特征和强度。通过两种不同的方式对这些THEDES的生物学作用进行了理论分析:i)通过它们与模型脂质双分子层的预测相互作用来推断它们对细胞壁的作用;ii)通过对局部麻醉剂活性蛋白的对接研究。通过与纯原料药的理化分析、理论分析和生物学分析,比较了其可能的增效作用、优势和新功能。

 

用于制备THEDES的化学物质从商业来源获得(表1)。15种不同的THEDES是由5种HBAs(单萜类)和3种HBDs(局部麻醉剂)组合而成,均为1:1HBA:HBD的摩尔比,图1。取适量的THEDES(Mettler AT261天平,±110.5g)放入合适的塞瓶中,在40℃搅拌下加热至液相形成。

计算细节:

采用DFT优化的HBA:HBD1:1二聚体结构,在BP86/def-TZVP理论水平上计算COSMO文件,使用COSMOthermX软件进行COSMOtherm和COSMOperm计算。COSMO文件被用来分析所考虑的THEDES的性质(例如,profile)以及预测辛醇-水分配系数(KOH)。同样,为了推断发育的THEDES的生物学效应,作者考虑COSMOperm对其细胞膜通透性进行了研究。脂质1-棕榈酰-2-油基-sn-甘油-3-磷脂胆碱(POPC)被认为是脂质双分子层组成的简化模型,因此,所考虑的对的渗透率以及在双分子层中渗透的自由能分布被计算出来。

 

结果与讨论:

这些单萜-麻醉药氢键导致稳定的液相,图2。已开发的THEDES的固液转变温度(即熔点,tm)见图3a。首先通过测量暴露于大气湿度后的含水量来量化THEDES的疏水性,见图3b。

开发的THEDES最相关的物理化学性质见图4和图5。关于密度,对于固定的单萜类化合物,序贯PRO>新年祝辞所有考虑的单萜类化合物都得到LID,只有那些含有PRO的THEDES比水密度大。同样,对于所有考虑的THEDES,在加热时密度都会线性下降,这导致了图4中报告的ap。

所考虑的单萜是纯HBAs,它们在任何情况下都不能作为供体。如图1所示,唯一可能的氢键将在单体-萜类化合物中的氧受体位点和麻醉药中的- NH位点之间形成。图6a为DFT模拟得到的HBA-HBD相互作用能。此外,图6b中报告的氢键距离表明,O(单萜)-HN(烷-酯)相互作用较短。关于电子性质,图6c中报告的HOMO-LUMO间隙表明单萜类麻醉剂THEDES的化学反应性低,动力学稳定性高。纯组分的HOMO-LUMO间隙(表2)与HBA-HBD配合物的HOMO-LUMO间隙(图6c)的比较表明,DES形成后HOMO-LUMO间隙减少,尽管变化不是很大,因此DES的形成导致化学反应性增加,但仍然导致稳定的化合物。

对于THEDES星团的性质,作者使用计算出的COSMO profile对它们进行了分析,如图7所示。与纯烷相比,在THEDES对形成时profile的变化是基于非极性(疏水)结构域的增加,这将证明图3b中报道的较差的亲水性是合理的。此外,THEDES对保持了氢键受体能力,在PRO-THEDES的情况下,保持了给体能力。因此,profile实了发育的THEDES的疏水性,这应该是基于它们与生物靶点相互作用的根源。

为了评估THEDES的分子水平效应,考虑了两个生物靶点建模:1)脂质双分子层作为细胞膜模型(考虑POPC脂质)和2)局部麻醉剂的靶蛋白(考虑VGSC)。图8报道了与纯麻醉药的渗透性相比,THEDES在POPC双层中的渗透性COSMOperm结果。

通过报告的渗透率系数证实了THEDES地层渗透率的增加,对PRO和TET的影响更大,尽管LID也得到了改善,这与图8a中报告的自由能剖面一致。考虑到疏水(亲脂)特性在证明THEDES稳定进入脂质双分子层极性区域中的相关作用,辛醇-水分配系数被计算并报告在图9a和图9b中。

所考虑的THEDES对活性VGSC腔的亲和力见图10。所有被考虑的化合物都显示出对蛋白腔的大亲和力,而对于固定的单萜类HBA,所考虑的麻醉剂的影响较小,在大多数情况下,PRO和TET的亲和力最高。

虽然与所有单萜类化合物形成的THEDES都表现出有效的对接,但考虑单环或双环单萜类化合物的THEDES的亲和性更显著,尤其是对PRO和TET。图11报道了与蛋白腔对接的分子结构,需要注意的是,整齐麻醉剂(图11中黄色结构)的对接机制与THEDES中的这些麻醉剂(图11中绿色结构)的对接机制不同。

通过分析图12中报道的蛋白质-配体相互作用证实了这种效应。与THEDES组分相互作用的蛋白质氨基酸与纯烷的相互作用不同,即推断出蛋白质-配体相互作用机制的变化。这些变化是在分子(预涂覆)疏水部分和可用极性位点周围产生的。同样,麻醉分子在蛋白质空腔和所涉及的单萜类中产生有效的相互作用,从而导致有效的协同作用,提高对蛋白质的亲和力,图12。

总结:

本文从深共晶与单萜类化合物结合的发展出发,分析了局部麻醉药液体制剂的性质。开发了15种不同的配方,在所有情况下,液相在接近环境和生理条件下,具有低粘度,密度和可压缩性。这些液体的特点是其高度疏水(亲脂)性质,这阻碍了它们的生物活性。脂质双分子层通透性分析表明,在THEDES形成后,脂质双分子层通透性增加,同时在膜的极性中心区域有很大的稳定,这将有利于跨膜运输。同样,对活性蛋白的蛋白质对接研究表明,当THEDES形成时,活性蛋白对活性位点的亲和力增加,同时与蛋白质的相互作用机制发生变化,导致合适的对接主要通过疏水相互作用,并伴随着分子实体中单萜类化合物的存在产生协同相互作用。报告的配方构成了一种合适的绿色和可持续的替代方案,用于开发麻醉剂的液体配方,从而改善其性能并可能允许新的治疗应用。

 

文章详情:https://doi.org/10.1016/j.molliq.2022.120852

 

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