©北京泰科博思科技有限公司   /   京ICP备09107432号-1   /   网站建设:中企动力 北京

解决方案

Solution

>
>
>
【Discovery Studio应用实例】重理工林治华教授:基于药效团的虚拟筛选、对接和分子动力学模拟鉴定抑制剂
产品名称

【Discovery Studio应用实例】重理工林治华教授:基于药效团的虚拟筛选、对接和分子动力学模拟鉴定抑制剂

所属分类
产品中心
联系我们
相关资料
方案详情
行业
性质
分类
Discovery Studio

摘要:

亲环蛋白D(CypD)是一种线粒体基质肽基脯氨酸酶,已被确定为治疗急性胰腺炎的靶点。然而,只有少数化合物被报道为CypD抑制剂。为了发现新的CypD抑制剂,通过3D-QSAR药效团模型和分子序列对接,筛选了一个包含206724个化合物的ZINC数据库。在对对接结果进行深入分析后,选择ZINC161011368、ZINC664707610和ZINC665010466进行分子动力学模拟和结合自由能计算。在此基础上,ZINC161011368被认为具有作为一种新型CypD抑制剂的应用潜力。本研究为筛选高活性CypD抑制剂治疗急性胰腺炎提供了依据。

 

引言:

亲环蛋白是肽基脯氨酸顺式/反式异构酶(PPIase),它催化脯氨酸之前肽键的C-N键180度旋转。

 

本文采用3D-QSAR药效团、对接、分子动力学(MD)模拟等多种方法,从大量化合物中鉴定CypD的潜在内抑制剂。虚拟筛选过程如图2所示。首先,利用验证的药效团模型筛选锌数据库。其次,对药效团模型得到的1399个hit进行分子对接过滤。第三,对通过分子对接识别的三个候选日期分子进行了动力学模拟和自由能计算。最后,得到的结果表明ZINC161011368是潜在的CypD抑制剂。综上所述,本文提出了CypD抑制剂的虚拟筛选策略,这可能有助于开发新的和潜在的CypD抑制剂。

方法细节:

1.3D-QSAR药效团验证

药效团模型通过诱饵实验进行验证。诱饵集包括14个活性分子和1150个假定的非活性分子,用于测试药效团区分活性分子和非活性分子的能力[7]。从DurgBank数据库中获得[13],这1150个假定的无活性分子的药理作用未知,或者它们对CypD以外的不同蛋白质具有活性,其DurgBank ID如表S2(支持信息)所示。并用富集因子(EF)和命中优度评分(GH)对药效团模型进行评价。

 

2.分子动力学模拟和结合自由能计算

为了研究CypD与候选分子(ZINC161011368, ZINC664707610和ZINC6 6501046 6)相互作用的稳定性,使用AMBER16包进行了分子动力学(MD)模拟。为清晰起见,将ZINC161011368、ZINC664707610、ZINC665010466分别记为候选品A、B、C。CypD与化合物2、候选化合物A、B和C的对接配合物作为MD模拟的初始结构。ff99SB力场作用于蛋白。配体的力场参数由一般琥珀力场(general Amber force field, GAFF)定义。采用AM1-BCC方法在HF/6-31G*水平上计算静电势,描述了配体原子的部分原子电荷。每个配合物采用12˚a3正交方盒构建,用TIP3P水分子浸泡,并用7个Na+离子中和所有体系。

 

讨论与结果:

相应的药效团实验值和药效团活性值的散点图如图3a所示。

 

药效团01的三维空间排列如图4a所示,模型中以训练集活性最高的化合物2(A12,表S1)作为参考。化合物2匹配药效团01的4个药效团特征(图4b),而活性最低的化合物A30(表S1)仅匹配2个药效团特征(图4c)。

 

通过SYBYL-X2.0的Surflex模块将基于药物团筛选的hit插入到CypD的S1 ánd S2口袋中。为了验证对接方案,从x射线结构中提取的化合物2被重新对接到CypD的活性口袋中。我们对化合物2的重对接和共晶结构位姿进行了比对(图5),结果表明,这两个位姿的RMSD(均方根偏差)值为0.39˚A。

 

化合物2、候选化合物A、B和C与CypD之间的关键相互作用如图6所示。

 

MD模拟验证了CypD与配体相互作用的对接结果和稳定性,为虚拟筛选提供了必要条件。CypD与化合物2、候选日期A、B、C的配合物分别提交MD模拟,以化合物2与CypD的配合物为参考。四个系统的MD模拟时间均为150ns。以RMSD作为判断弹道模拟是否达到平衡状态的标准。图7显示了四种体系中CypD主链原子的均方根偏差。

 

为了评估三个体系氨基酸的整体波动,我们计算了它们的RMSF(均方根波动)的蛋白质主链原子(图8)。四种体系均有相似的RMSF波动,在弹性区域均有较高的RMSF波动。候选体系B在所有氨基酸上的波动都比其他三个体系大。候选化合物A在一些柔性区域的波动比CypD-化合物2要小,例如CypD的122-125残基,在三个体系中具有最高的灵活性。先前的研究表明,Arg125的柔韧性在稳定蛋白中起着至关重要的作用。上述结果表明,候选物A稳定了CypD的柔性区。

 

十大氨基酸决定△Gbind(CypD-A)的结果如图9所示。

总结:

在这项研究中,虚拟筛选工作流程导致潜在的CypD抑制剂的发现。首先,我们构建了包含4个药效团特征的3D-QSAR药效团模型,并利用该模型对ZINC数据库进行初步筛选。通过分子对接对命中的分子进行二次筛选,筛选出3个候选分子。ZINC161011368、ZINC664707610和ZINC6 65010466与CypD配合物在150 ns内进行了分子动力学模拟,结果表明ZINC161011368与CypD的结合亲和力高于参比分子。最后,结合自由能计算表明ZINC161011368具有成为新型CypD抑制剂的潜力。综上所述,我们通过虚拟筛选提供了一种有效的CypD抑制剂开发策略,希望有助于丰富CypD抑制剂。

 

文章详情:https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2021.131355

 

北京泰科博思科技有限公司是Discovery Studio官方指定代理商,有关软件详情或者技术支持请咨询北京泰科。


电话:010-64951848

邮箱:sales@tech-box.com.cn


北京泰科为广大学习分子模拟科研人员提供了交流讨论平台,泰科建立了Discovery Studio交流群,群里有专业老师解答问题,如有兴趣一起交流,欢迎来电/邮申请入群,作者期待您的参与!

 

北京泰科涉及行业

材料研发

基于BIOVIA Materials Studio材料设计平台,提供涉及电池、航空航天、国防军工、建筑、涂料涂层等多领域材料研发软件及综合解决方案

 

药物研发

针对药物设计、药物研发等提供基于Discovery Studio、COSMOLOGIC等软件的ADME、构象比对、溶剂筛选、结晶、成盐、共晶筛选、稳定性、溶解度pKa、分配系数等性质的模拟预测软件及方案

 

化工设计

面向精细化工、新能源、石油化工等领域提供精馏萃取催化剂设计、热力学性质(溶解度、粘度等)、提纯表面处理吸附等性质模拟软件平台及解决方案

 

数据挖掘

基于Pipeline Pilot提供数据搜集、数据清洗、特征工程、机器学习、流程设计等多种数据挖掘综合解决方案

 

一体化实验室

• 实验室信息管理

• 电子实验记录本/SOP执行

• 试剂耗材管理

• 仪器管理

• 数据管理

 

部分产品

量化材料类

• Crystal:固体化学和物理性质计算软件

• Diamond:晶体结构数据可视化分析

• Endeavour:强大的求解晶体结构的软件

• Molpro:高精度量化软件

• Molcas:多参考态量软件                   

• Turbomole:快速稳定量化软件

• TeraChem:GPU上运行的量化计算软件

• Spartan:分子计算建模软件

 

数据分析类

• GelComparll:凝胶电泳图谱分析软件

• SimaPro:生命周期评估软件             

• Unscrambler:完整多变量数据分析和实验设计软件      

• CSDS:剑桥晶体结构数据库

• lCDD:国际衍射数据中心数据库                

• ICSD:无机晶体结构数据库

• Pearson’s CD:晶体数据库

 

公司简介

北京泰科博思科技有限公司(Beijing Tech-Box S&T Co. Ltd.)成立于2007年,是国内领先的分子模拟及虚拟仿真综合解决方案提供商。

 

北京泰科博思科技有限公司与国际领先的模拟软件厂商、开发团队深入合作,为高校、科研院所和企业在材料、化工、药物、生命科学、环境、人工智能及数据挖掘、虚拟仿真教学等领域提供专业的整体解决方案。用户根据需要在我们的平台上高效的进行各种模拟实验,指导实际的生产设计。

 

北京泰科博思科技有限公司拥有一支一流的技术服务团队和资深的专家咨询团队,以客户真正需求出发,服务客户,为客户创造价值。我们秉承“职业、敬业、担当、拼搏、合作”的企业精神,致力于用国际领先的软件产品和专业全面的技术支持服务,成为客户可信赖的合作伙伴。 

未找到相应参数组,请于后台属性模板中添加
暂未实现,敬请期待
暂未实现,敬请期待

更多解决方案

——

BIOVIA-为下一代电池提供动力
BIOVIA-为下一代电池提供动力
BIOVIA
【COSMOlogic 应用实例】离子液体从水溶液中分离异烟酸:COSMO-RS筛选和平衡研究
【COSMOlogic 应用实例】离子液体从水溶液中分离异烟酸:COSMO-RS筛选和平衡研究
COSMO-RS
【COSMOlogic 应用实例】沈阳建筑大学成果展示:通过筛选离子液体高效提取废水中全氟烷基化学品(PFACs)
【COSMOlogic 应用实例】沈阳建筑大学成果展示:通过筛选离子液体高效提取废水中全氟烷基化学品(PFACs)
COSMOLOGIC
【Materials Studio应用实例】季铵盐在酸性环境中作为X65碳钢缓蚀剂的实验与计算研究
【Materials Studio应用实例】季铵盐在酸性环境中作为X65碳钢缓蚀剂的实验与计算研究
COSMO-RS用于现代理性药物设计和SAMPL挑战
COSMO-RS用于现代理性药物设计和SAMPL挑战
COSMO-RS
【Materials Studio应用实例】超级铁精矿与洁净钢基料绿色制备技术
【Materials Studio应用实例】超级铁精矿与洁净钢基料绿色制备技术
Materials Studio