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【COSMOLOGIC应用实例】共晶纳米结构作为一种新兴的抗癌策略:基础和应用
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【COSMOLOGIC应用实例】共晶纳米结构作为一种新兴的抗癌策略:基础和应用

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摘要:

癌症在全球各个角落都是第二大死因。由于各种抗癌药物的物理化学特性、药代动力学性能差,以及致命毒性,其临床应用受到限制。各种共晶或纳米共晶或负载共晶的纳米载体通过改善物理化学特性、药代动力学性能和降低毒性,在靶向癌症方面显示出巨大的前景。这些系统还通过增强渗透和滞留(EPR)效果证明了受控货物释放和被动瞄准。此外,通过吸入和透皮途径局部递送共晶在有效靶向肺癌和皮肤癌方面显示出显着的潜力。然而,需要对共晶在癌症中的应用及其商业化进行更多的研究。目前的综述主要强调通过调节已批准的抗癌药物的物理化学和药代动力学特性,共晶体作为治疗各种癌症的新兴途径。本文还讨论了共晶在肿瘤治疗中的价值、共晶筛选的计算途径、制备共晶的各种实验技术、共晶的种类及其在靶向肿瘤中的重要应用。此外,本文还通过案例研究解释了纳米共晶和载纳米共晶载体以及癌症区域递送中的共晶等改变游戏规则的方法。此外,还在结束语和未来的举措中强调了药物共晶的监管指令及其规模和挑战。从本质上讲,共晶体和纳米共晶体通过提高抗癌疗效、安全性、患者依从性和降低成本,成为压倒癌症的一种有前途的策略。

 

引言:

在世界范围内,癌症是第二大死亡根源。国际癌症研究机构估计,2020年约有1000万人死于癌症。

 

现就共晶及其在肿瘤治疗中的意义作一综述。本文还简要介绍了制备共晶所采用的不同技术。用实例说明了共晶工程中计算途径的种类。此外,本文还讨论了不同类型的共晶在物理化学特性、药代动力学性能和抗癌功效方面的改进。本文还讨论了抗癌药物局部递送中的共晶、纳米共晶和具有优异抗肿瘤效果的载纳米共晶载体。在最后一节中,文章概述了药物共晶及其放大的监管指令,以及与制造相关的挑战,包括结束语。

 

重要的是,共晶体由晶格中的一种或多种有机溶剂或水组成。典型的共晶制造工艺如图1所示。

计算细节:

在共晶筛选中常用的软件有COSMOtherm、COSMOquick和Schrodinger(Jaguar)。利用量子力学和统计热力学计算过量焓对共结晶剂的筛选具有重要意义。COSMOtherm软件基于COSMO-RS(真实溶剂的类导体筛选模型)用于预测液体系统中的热力学性质(溶解度,pKa和过量焓),这有助于正确选择共晶剂以实现具有所需特性的共晶。

 

与COSMOtherm类似,COSMOquick也是COSMO-RS-based软件,用于共晶筛选。该软件计算了原料药和共成体的过量焓,可用于预测原料药和共成体之间共晶形成的可能性。商业上可用和常用的软件平台-如材料工作室,高斯和薛定谔使研究人员在共晶体筛选中使用计算模块变得简单和直接。Yang等人使用高斯计算范德华等面的相互穿透距离,以计算原料药与四种共成体之间氢键相互作用的强度。利用这一基础,他们能够确定共成体相互作用的强度,从而确定它们之间的趋势。Gautam等人利用Materials studio首先优化键角和键距,计算了paracetamol共成体的连接能。然后利用Forcite模块和COMPASS II力场对几何形状进行优化,并利用生长形态模块计算附着能。用软件生成的晶体结构来解释共晶粉末力学性能改善的实验结果。Panzade等人利用薛定谔软件制作了吡罗昔康与醋酸钠的共晶,以确定它们之间相互作用的可能性。用软件计算出的最小能量来评价交互的倾向性。他们观察到吡洛昔康-乙酸钠络合物的最小自由能(-1671),其次是游离吡洛昔康(-1442)和乙酸钠(-228)。从复合物的最低自由能,他们得出结论,吡罗西康和乙酸钠之间通过氢键更容易相互作用(共晶形成)。

 

实验与结果:

共晶在治疗多种癌症中起着至关重要的作用。图2说明了共晶在癌症治疗中的重要性。

在共晶筛选中报道的其他各种途径包括Hansen溶解度参数、氢键倾向、静电势图和分子互补性。共晶工程中使用的计算工具概述如图3所示。

用于制造共晶的方法分为基于固态的技术和基于溶液的技术,以及各种各样的技术(图4)。

这些技术由于其简单、工艺容易、监测和控制最终产品而便于在实验室规模上制备共晶;然而,应该谨慎,因为溶剂的选择会影响共晶的性质。图5描述了不同种类的共晶制造技术的各种优点和缺点。

共晶的种类包括药物共原共晶、药物-药物(多药物)共晶、药物-营养保健品共晶、营养保健品-营养保健品共晶等,在多种癌症的治疗中得到了探索。这些不同类型的共晶在改善药物的物理化学性质、药代动力学性能和稳定性以及减少副作用方面在癌症治疗中显示出各种重要的应用。图6描述了共晶的种类及其在癌症治疗中的重要应用。

抗癌药物在加工和储存过程中的物理变化(溶解度、吸湿性、熔点等的改变)和化学降解可能导致其药理活性的改变和毒性风险的增加。适当类型的共晶的制备可以通过增加π-π堆叠和反应位点的空间,最小化反应腔大小,阻断反应位点以及通过保持治疗药物的药理学性质完整而改变分子的局部微环境来帮助提高治疗药物的稳定性(图7)。

此外,形成共晶的不同抗癌药物和营养保健品的化学结构如图8所示。同样,用于制造与药物和营养保健品共晶的共晶体(赋形剂、药物和营养保健品)的化学结构如图9所示。

 

局部递送抗癌药物是可能的,没有载体通过共晶。图10描述了使用共晶的区域递送治疗药物的途径以及显著的益处。一些研究报道了共晶体在通过吸入和局部途径治疗癌症的局部递送治疗方面的潜力。将共晶干粉吸入器(DPI)输送到肺部具有多种益处,包括避免全身前代谢,增加局部货物浓度,快速起效,减少副作用,减少剂量和剂量相关的毒性。

纳米共晶由于粒径小,表面积大,可增强治疗药物的溶解度和溶解性,从而比普通共晶具有更高的生物利用度和抗癌功效。因此,纳米共晶和负载共晶的纳米载体所带来的各种好处如图11所示。

全球范围内的癌症负担不断升级,批准的化疗药物的临床应用似乎受到限制,因为它们的物理化学和生物制药特性差,药代动力学性能差,缺乏选择性,耐多药和致命的副作用。通过不同的NPs提供抗癌治疗可以克服上述缺陷;然而,缺乏规模化和巨大的成本是其成功使用的主要障碍。

 

共晶可以作为有效的和负担得起的替代品,在抗癌药物的递送中有效地针对各种癌症。不同种类的共晶通过增强物理化学和生物制药属性、药代动力学性能、稳定性等,在癌症治疗中提供了许多好处。因此,共晶可以成为未来癌症治疗的游戏规则改变者,通过区域运送货物提高疗效,患者依从性和降低毒性。

 

APT共成体的精确定位对设计具有实用价值的共晶体具有重要意义。为了节省时间和减少劳动强度,在选择共变换器时需要使用计算工具。此外,正确理解原料药和共成体的结构和理化性质,是合理设计具有优选特性的共晶的必要条件。制备共晶的实验技术多种多样。通过考虑原料药和共成体的性质和预期的应用,选择合适的技术是非常必要的。

 

将共晶转化为纳米共晶可以进一步改善其物理化学和生物制药性能。然而,由于缺乏合适的制造工具和优化参数,纳米共晶在制药业务中遇到了很大的困难。这些共晶和纳米共晶的局部递送可能进一步提高其治疗性能。通过DPI吸入给药,以及通过负载共晶和纳米共晶的凝胶局部给药,可能分别成为针对肺癌、皮肤癌和乳腺癌的潜在途径。尽管大量的研究报道了不同种类的共晶体在靶向癌症治疗药物的有效递送中,但尚未有共晶体进入临床试验。因此,迫切需要将这些共晶体带入临床试验和商业化。

 

人们迫切希望设计出具有治疗特性和刺激敏感行为的共晶和纳米共晶,以进一步在癌症治疗中取得巨大成功。为了鼓励更多的共晶研究和临床转化,必须对监管框架进行审查。因此,共晶体和纳米共晶体可能是癌症治疗的潜在途径,并且高度需要转化为临床试验中使用的批准药物。此外,还需要深入研究共晶负载纳米载体在癌症治疗中的应用。这一结论总结和未来展望如图12所示。

文章详情:https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.12.042

 

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