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天津大学工业结晶中心陈巍副教授最新研究:基于COSMO-RS方法进行高效共晶配体筛选—吡蚜酮多组分晶体的设计案例
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天津大学工业结晶中心陈巍副教授最新研究:基于COSMO-RS方法进行高效共晶配体筛选—吡蚜酮多组分晶体的设计案例

使用COSMO-RS方法和分子互补性(MC)方法做为组合判据,显著提高共晶配体的筛选效率。
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摘要

在晶体工程的背景下,多组分晶体,即共晶或盐的设计提供了一种改善晶体的物理化学性质而又不改变目标分子结构的方法,在提高活性药物成分的溶解度,吸湿性,稳定性等物理化学性质方面有明显的优势。选择合适的配体是共晶设计中最重要且最具挑战性的环节,传统上通过“试-错”法进行筛选会消耗大量的人力、物资和时间。鉴于共晶的形成同时取决于分子间相互作用的强弱和分子间紧密堆积的程度,天津大学化工学院国家工业结晶工程技术开发中心的吴迪(主要完成人)和陈巍(指导教师)等选择了侧重于评价分子间相互作用强度的真实溶剂似导体屏蔽模型(conductor-like screening model for real solvents,COSMO-RS)方法和侧重于评价分子间几何形状相似或互补性的基于剑桥晶体结构数据库(CCDC)的分子互补性(MC)方法做为组合判据,显著提高共晶配体的筛选效率,并通过高通量的溶剂辅助机械化学法(LAG)成功制备出吡蚜酮的3种共晶和4种盐。多组分晶体的形成改善了吡蚜酮的水溶性,同时避免吡蚜酮在高湿环境下的水合转化。实验筛选与计算筛选方法的结合极大地提高了筛选效率,实验表征与量子力学计算的结合也深入揭示了多组分晶体物理化学性质变化的原因。

 

引言

药物或农药的使用效果在很大程度上取决于其活性成分的理化性质如稳定性、溶解性等,而不同固体形态的理化性质具有一定差异,因此选择药物/农药合适的固体形态对发挥药效具有重要作用。药物/农药的固体形态包括盐,共晶,溶剂化物及其多晶型和无定型。其中共晶是一种由两种或者两种以上不同分子或者离子化合物在一定计量比下形成的结晶化合物,一般通过非共价键作用而结合成,由于引入组分的不同,共晶的形成有可能使化合物的性质有较大幅度的改变,因而是一种改善药物/农药活性成分理化性质的有效手段。但共晶的设计因为涉及到分子识别过程中不同分子可能有不同的形状和大小所造成的空间位阻等因素而比较困难。基于实验筛选的共晶的筛选通常需要大量的试验,费时费力,因此研究者们探索了很多理论计算的工具进行共晶配体的筛选。如分子互补性(MC)分析,ΔpKa规则、Hansen溶解度参数等。其中,真实溶剂的类导体筛选模型(COSMO-RS)方法使用过量(或混合)焓(ΔHex)进行两个分子之间的亲和力预测,已成功应用到多个体系的共晶设计中。

 

吡蚜酮(C10H11N5O,CAS号123312-89-0,结构如图1,PMZ),又名吡嗪酮,是瑞士先正达公司于1988 年开发的嗪酮类非杀生性杀虫剂。吡蚜酮具有高效、低毒、高选择性及毒理学特性独特等优点,对刺吸式口器害虫,特别是蚜虫、白粉虱、黑尾叶蝉有突出的防治效果,对天敌昆虫有较好的选择性。既可用作叶面喷雾,也可用于土壤处理。但现有吡蚜酮的产品,在湿度大于70%的环境下,极易转化成吡蚜酮的二水合物,吸湿稳定性差,同时产品水溶解度小,仅为0.2335g/L,这些问题使得吡蚜酮储存条件要求较高,农药利用率也较低。

 

本研究拟通过共晶的形成改善吡蚜酮水溶性和吸湿稳定性的不足,首先通过COSMO-RS方法结合MC方法对39种常用共晶配体进行预先筛选,缩小配体选择范围至13种,再通过液体辅助研磨(LAG)实验,其中9种配体获得新相,采用多种方法制备出其中3种共晶和4种盐的单晶,其中具有高水溶性和高稳定性的吡蚜酮多组分固体。

 

图1 吡蚜酮和7种配体的结构式,其中名称含义,吡蚜酮:PMZ,草酸:OXA,对羟基苯甲酸:pHBA,2,3-二羟基苯甲酸:2,3HBA,2,4-二羟基苯甲酸:

2,4HBA,2,5-二羟基苯甲酸:2,5HBA,2,6-二羟基苯甲酸:2,6HBA,3,5-二羟基苯甲酸:3,5HBA。

 

结果与讨论

COSMO-RS方法根据量子化学和统计热力学原理,由物质的分子结构信息,计算其热力学性质,如活度和分配系数,溶解度,自由能,焓和熵等。通过过冷液体状态下,两种组分混合物与纯组分之间的多余(或混合)焓值,ΔHex,估算两种组分之间的亲和力,以评估两种组分共结晶的可能性,为共结晶提供准确有效的配体筛选结果。本研究通过COSMOthermXver2019软件计算了39种配体和吡蚜酮之间的ΔHex值,ΔHex值越负,说明共结晶越容易发生,本研究选择了ΔHex <-3.00kcal/mol作为COSMO-RS方法共晶筛选的标准。同时采用MC分析方法作为辅助,该方法中Hit Rate的数值为100%时表示可以共结晶。当配体既符合COSMO-RS标准又满足MC分析方法的标准时,得以进入实验筛选环节。计算所得ΔHex值和Hit Rate值如表1所示。

 

同时符合两种方法筛选条件的共有13种配体,经实验筛选后,13种配体中有9种与吡蚜酮作用产生新相,后经溶剂缓慢挥发实验,液相扩散实验等制备出吡蚜酮的7种多组分晶体的单晶,并经X-射线单晶衍射实验解析了其晶体结构。配体分别为草酸(OXA),4-羟基苯甲酸(pHBA),2,3-二羟基苯甲酸(2,3HBA),2,4-二羟基苯甲酸(2,4HBA),2,5-二羟基苯甲酸(2,5HBA),2,6-二羟基苯甲酸(2,6HBA),3,5-二羟基苯甲酸(3,5HBA),3,4-二硝基苯甲酸(3,4NBA),3-羟基苯甲酸(3HBA)。

经过单晶结构解析,热分析和光谱学表征手段,对7种多组分进行了系统的表征。图2为做为示例的PMZ-OXA单晶结构,图3为所得多组分晶体的DSC分析结果。同时,本研究测定了吡蚜酮及其多组分晶体的水溶性与吸湿稳定性,并采用量子化学手段从原子层次解释了多组分晶体物理性质的变化。

 

经测定吡蚜酮及多组分晶体在25℃下的水溶解度数值如表2所示,与吡蚜酮相比,六种新的多组分晶体在25℃的水中的溶解度有显著提高,其中盐PMZ-OXA的最高,溶解度为0.6558g/L,比吡蚜酮高了2.8倍。其他多组分晶体的溶解度值也高于吡蚜酮,增加范围为33%-96%(0.3096 -0.4584 g/L)。动态水蒸气吸附(DVS)实验则表明,多组分晶体的形成有效地避免了吡蚜酮的水合转化。如图4所示。

2 吡蚜酮(PMZ)及其多组分晶体在25℃下的水溶解度

图2(a)PMZ-OXA的不对称单元,(b)PMZ的中心对称的二聚体形成的1D双分子链结构,

(c)PMZ-OXA沿[2 1 0]晶体学方向观察的3D堆积结构,橙色部分指的是(b)中的一维双分子链

图3 PMZ, PMZ-OXA, PMZ-pHBA, PMZ-2,3HBA, PMZ-2,4HBA和PMZ-2,5HBA的DSC曲线

 

图4 吡蚜酮及其多组分晶体在25°C时吸附/解吸等温线,“Sorp”和“Desorp”分别代表吸附和解吸过程

 

最后,研究通过Hirshfeld表面分析,探究了多组分晶体中的相互作用力类型及其所占比例,如图5。借助AIM分析,通过对临界点拓扑参数的计算,获得了多组分晶体中氢键能量,发现含溶剂分子的多组分晶体的脱溶剂温度与氢键键能存在正相关关系,同时多组分晶体相比吡蚜酮稳定性的提高也是因为多组分晶体中氢键键能较高不易被破坏所致。根据吡蚜酮和多组分晶体中配体的分子表面静电势(MEP),解释了不同配体产生盐和共晶的内在原因,如图6。

    图5 七个多组分晶体中对各种分子间相互作用在Hirshfeld表面积的贡献百分比

 

图6 吡蚜酮和多组分晶体中配体分子的MEP图

结论

针对高效低毒农药吡蚜酮原料药易于吸水相变的问题,天津大学化工学院国家工业结晶工程技术开发中心的吴迪和陈巍等人创新地结合了侧重于评价分子间相互作用强度的COSMO-RS方法和侧重于评价分子间几何形状相似或互补性的的MC方法做为组合判据对吡蚜酮进行了计算机辅助的配体筛选,高效地从39种常用共晶配体中获得了13种候选配体;利用高通量LAG实验确定9种配体与吡蚜酮形成新相;其中7种新相获得单晶,解析结构发现为3种共晶和4种盐。在后续表征中发现这些多组分固体相对于吡蚜酮原料具有显著提高的湿度稳定性和明显改善的水溶性。本研究已发表于Cryst. Growth Des. 2021, 21, 2371−2388。

本案例证明了这种基于COSMO-RS模型的虚拟共晶配体筛选方法的高效性,另外这种理论+实验的高效筛选方法具有普适性,易于推广至不同有机化合物的多组分固体筛选体系。

 

作者简介
陈巍
博士,副教授,任职于天津大学国家工业结晶工程技术研究中心。
研究方向: 工业结晶,药物固体形态筛选。主要工作内容是通过晶体工程方法筛选有机活性药物或农药的多晶型,共晶,溶剂合物和无定型等固体形态,进行结构和性质表征,改善其物理性能和生理活性。

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