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【COSMOlogic应用实例】COSMO模型用于肠外药物制剂的药物开发
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【COSMOlogic应用实例】COSMO模型用于肠外药物制剂的药物开发

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行业
性质
热力学性质(溶解度、粘度等)
分类
COSMOlogic

摘要:

活性药物成分的水溶性是制药工业在开发非肠道制剂时要考虑的最重要的特征之一。在过去的几年里,计算建模已经成为药物开发的一个组成部分。在这种情况下,从头开始计算模型,如类导体筛选模型(COSMO),被认为是在没有有效利用资源的情况下预测结果的有前途的工具。然而,尽管对计算资源进行了明确的评估,但一些作者并没有取得令人满意的结果,多年来提出了新的计算方法和算法来改善结果。在开发和生产含水肠外制剂时,活性药物成分(api)在水和生物相容性载体中的溶解度是决定性的一步。这项工作的目的是研究这样一个假设,即COSMO模型可以用于开发新的非肠道制剂,主要是含水制剂。

 

引言:

活性药物成分(api)的溶解度差可能是开发新的非肠道产品的相关障碍。原料药的溶解度可以深刻地影响药物的生命周期,因为它可以在药物性能方面设定和限制产品的一些特性,因此,无疑会影响配方和随后的开发过程。

 

本工作旨在研究COSMO模型在静脉注射类药物(主要是含水类药物)开发过程中的适用性。为此,简要探讨了宇宙模型的理论和实践概念。此外,文献中已有的关于预测和改善药物化合物在水介质中的溶解度的工作也进行了考虑和回顾。

 

计算细节:

目前,除了COSMO-RS和COSMO-SAC之外,人们还提出了其他可供选择的COSMO-RS模型。

 

尽管关于每个COSMO-RS扩展的建议存在明显的差异,但它们之间的概念基础是共享的。

 

在1995年引入COSMO-RS Klamt之后,Hornig和Klamt[49]提出了COSMOfrag作为COSMO-RS的简化。与COSMO-RS相比,COSMOfrag允许将COSMO计算应用于复杂分子,将计算时间缩短了几个数量级。在那之后,同一个工作组提出了COSMOsim。该模型是基于分子间σ-剖面相似性的量化。作者认为,由于这种相似性是检测新的生物等构候选药物时具有相似生理作用的药物的必要条件。2008年,cosmic被提出作为一种新的方法来模拟胶束系统和生物膜中的分子。cosmic是COSMO-RS对胶束或双层等各向异性溶剂的适应[51]。同时,提出了COSMOsim-3D,以克服COSMOsim的相关缺点。的确,COSMOsim引入了分子相似性的全局度量,但忽略了分子极性的三维分布。COSMOsim-3D显示能够基于表面极化电荷密度σ的三维表示来测量分子间的相似性,从而可以确定所有配体与受体的结合。2014年提出了COSMO-RS-dare,以克服COSMO-RS的局限性。COSMO-RS-dare是研究含有二聚羧酸和非极性组分的混合物的更好的COSMO模型,因为在COSMO-RS中,所有的空间信息都被忽略,在COSMO模拟中不可能考虑分子二聚。最近有人提出了COSMOplex,以克服cosmic无法考虑分子的核心排斥。为此,这种新方法在每一层中引入了一个系统压力,类似于分子动力学或耗散粒子动力学模拟。同时提出了COSMOperm作为计算人体皮肤模型。该模型是COSMOperm的扩展,但具体表示人体皮肤的组成。

 

通过这项工作,我们引用了一些工作,其中COSMO模型已经证明了在没有任何先前获得的实验数据的情况下预测实验结果的能力。先前引用的M.Mohammady等人和Pozarska等人所做的工作很好地总结了COSMO模型如何在肠外产品(主要是含水产品)的早期开发过程中成为一个非常重要的工具。换句话说,COSMO模型可以成为筛选改良原料药形式的重要工具,并可以选择能够提高现有原料药溶出度的最佳前受体,从而使开发具有最佳生物利用度和稳定性的肠外产品成为可能(图2)。

结果与讨论:

目前,连续介质溶剂化模型被普遍认为是描述溶质-溶剂体系的有力工具。静电原理和量子力学原理的结合使我们能够在不需要观察实验数据的情况下,开发出能够模拟许多分子性质的模型。使用计算模型,如COSMO,可能有助于开发更有效的制药工艺,因为预测结果可以指导有前途的解决方案和产品的研究战略。

 

COSMO模型由于其概念和算法的简单性而变得非常流行。事实上,以宇宙为基础的模型已被证明在物理、化学和健康科学的广泛领域非常有用。

 

药物的溶解度是所有制药科学的一个关键性质,因为一些原料药是难溶的,甚至极低溶于水。这一事实使得肠外水产品的开发成为一项具有挑战性的任务。在文献中,许多作者报道了利用cosmos模型预测药物化合物在水介质中的溶解度的成功结果。不幸的是,也有一些情况下,缺乏细化/甲基化和存在于分子中的电负性原子和羧基官能团导致偏差的结果。因此,为了提高结果的准确性,人们提出了基于COSMO方法的新扩展,并取得了非常有希望的结果。

 

在文献研究中,只有一项工作报道了使用COSMO方法开发非注射产品。本研究报道了卡维地洛共晶的优化合成,具有更好的生物利用度、安全性和稳定性。这项工作表明,可以使用COSMO方法优化肠外注射剂的开发,但在这项工作中,COSMO模型用于开发新的原料药形式,而不是预测开发和生产新成品的最佳辅料。然而,根据我们的文献研究,使用COSMO模型选择辅料也是可能的。通过本研究,我们得出结论,尽管COSMO模型已广泛应用于药物物质的研究,但所获得的结果通常不用于实际和特定目的。

 

基于研究,我们提出了两种主要策略,其中COSMO模型可以成为开发非注射药物的重要工具,主要是水性药物,其中原料药的溶解度是关键步骤。因此,COSMO方法可用于肠外产品的早期开发,以开发具有最佳物理化学性质的新原料药形式,并可用于选择辅料,从而可以配制具有更好生物利用度和稳定性特征的肠外产品。在未来,考虑到将COSMO模型用于制药领域实际用途的已发表作品数量非常有限,我们建议将其纳入新药品的配方步骤,例如注射制剂。

 

总结:

尽管在文献中有许多工作使用COSMO模型来预测药物物质在水介质中的溶解度,但这种方法似乎尚未在大多数有前途的原料药形式的设计中得到广泛探索,也没有在开发新的水外注射配方的赋形剂的优化选择中得到广泛探索。根据我们的文献研究,COSMO等计算模型可以成为开发新的含水注射产品的有力工具,降低与研发相关的有效成本。

 

文章详情:https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2023.04.019

 

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