【Materials Studio应用实例】探索药物分子中的互变异构体

理解质子转移：

分子中的质子转移，无论是在气相还是在固态中，都可以以低能量势垒进行，并且初始状态和最终状态之间的能量差很小。因此，许多分子可以以不同的互变异构体存在——上面的示例图片显示了硫代巴比妥酸的两种互变异构体的结构。这种质子转移既可以发生在有或没有电荷再分配的情况下，也可以发生在有或没有化学键重组的情况下。化学平衡决定了互变异构体混合物的数量，因此可能的互变异构体的比例取决于温度、环境(pH)和溶剂。互变异构体的性质可能不同，因此了解我们处理的是哪一种是很重要的。

硫代巴比妥酸的烯醇和酮互变异构体

互变异构有多普遍?最近，葛兰素史克和杜伦大学的研究人员在《CrystEngComm》上发表了一篇论文，重新讨论了这个问题。

十多年前，Aurora J. Cruz-Cabeza教授挖掘了剑桥结构数据库(CSD)，并报道了记录结构中互变异构的情况非常罕见。CSD在过去十年中有了显著的发展，而用于数据分析的工具也变得更加详细和彻底。由Cruz-Cabeza教授和GSK的科学家们进行的最新的重新检查获得了更多的CSD结构，以及CSD的药物子集，以及GSK的小分子晶体结构数据库。研究发现，类药物分子中具有互变异构能力的化合物的百分比(70%)明显高于所有化合物的csd平均值(50%)。这就解释了为什么互变异构体的研究与药物开发特别相关。该项目由博士生Amy Woods-Ryan(现在是GSK的一名研究员)在GSK进行，包括对数据库中记录的结构进行数据分析，以及对质子转移多晶的相对晶格能进行调查。

BIOVIA材料工作室是这个项目的有用工具。利用Materials Studio CASTEP对来自CSD和GSK数据库的实验结构进行分析，通过密度泛函计算获得互变异构体多态的相对能量的准确估计。研究结果证实，固态多晶在1-7kJ/mol的可接受能量范围内，尽管气相中存在显著的能量差异。作者的结论是，“互变异构不仅是制药工业中药物化学家要认真考虑的问题，对固态科学家来说也是如此。”类药物分子越来越倾向于包含具有互变异构能力的官能团，以及酸性和碱性官能团，从而使两性离子形成。有证据表明，溶液中的互变异构体平衡和形态形成可能对固态结果和结晶中的多态控制有影响。

结果与未来展望：

综上所述，分子以多种结构形式存在的互变异构现象在化学中，特别是在制药工业中发挥着重要作用。通过数据分析和分子建模的整合，研究人员正在发现有助于药物开发和增强我们对分子行为的理解的有价值的见解。了解更多关于BIOVIA材料工作室。

作者简介：

维克多·米尔曼

Victor Milman博士是BIOVIA研发科学应用总监和BIOVIA科学委员会高级研究员。Milman博士拥有乌克兰科学院固态物理学博士学位，他为CASTEP的开发做出了贡献，这是一种革命性的材料量子力学建模代码，并发表了200多篇同行评审的出版物，h指数为44。

文章详情：https://blog.3ds.com/brands/biovia/exploring-tautomers-in-pharmaceutical-molecules/

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