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【COSMOlogic应用实例】浙大任其龙教授团队成果:胆甾醇和链甾醇在混合溶剂中溶解度的NRTL-SAC和COSMO-RS预测
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【COSMOlogic应用实例】浙大任其龙教授团队成果:胆甾醇和链甾醇在混合溶剂中溶解度的NRTL-SAC和COSMO-RS预测

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摘要:

使用两个热力学模型NRTL-SAC和COSMO-RS预测胆甾醇和链甾醇在混合溶剂中的溶解度,并以实验数据为计算基准,通过平均相对偏差(ARD)评价模型的预测效果。为填补溶解度数据空白,采用静态法结合高效液相色谱法(HPLC)测定了298.2K下两种甾醇分别随混合溶剂组成变化的溶解度。NRTL-SAC对两种甾醇的溶解度预测在满意范围,最大ARD为50.58%.COSMO-RS预测结果非常不理想。通过改进,输入一个298.2K时的实验值预测同一混合溶剂组成下随温度变化的溶解度,结果预测值与实验值吻合得较好,胆甾醇和链甾醇在(正己烷+乙醇)混合溶剂中,总的ARD分别从80.57%和82.30%降为12.77%和21.32%。上述结果表明,只需少量实验数据的NRTL-SAC和只需一个实验数据的COSMO-RS(ref)可用于两种甾醇溶解度的预测,为工业分离纯化过程中的溶剂快速筛选提供重要的理论依据。

 

引言:

胆甾醇,又称胆固醇,是动物组织细胞所不可缺少的重要物质,它不仅参与形成细胞膜,而且是合成胆汁酸、维生素D3以及其他甾体激素的一种天然甾体资源。在前期研究中已报道了链甾醇在5种有机溶剂中的溶解度及Apelblat方程关联模型,在(正己烷+乙醇)混合溶剂中的溶解度及Wilson、NRTL和UNIQUAC关联模型。这些关联模型简单、高效,但是这些模型的参数都来源于相关的实验数据的拟合,都没有预测新系统溶解度的能力。随着量子化学和计算机技术的发展,开发了一类新的热力学性质预测模型,如Chen等采用的NRTL-SAC模型和Klamt等提出的COSMO-RS模型。NRTL-SAC是一种简单、实用、预测精度更高的关联和预测药物分子溶解度模型,只需少量的实验数据。COSMO-RS只需较少的参数,而且这些参数可以不由相应的实验数据来获得,用这些参数几乎可以预测任何化合物和体系的性质,也可以计算实验无法测量的反应活性中间体以及过渡态的性质。为此,本文使用两个热力学模型NRTL-SAC和COSMO-RS预测胆甾醇和链甾醇在混合溶剂中的溶解度,并用实验数据验证模型预测的可行性。为填补溶解度数据空白,采用静态法结合高效液相色谱法(HPLC)测定298.2k下两种甾醇分别随混合溶剂组成变化的溶解度,以期建立有效的预测模型,为胆甾醇和链甾醇的分离纯化过程开发提供理论指导和基础数据。

 

COSMO-RS模型:

COSMO-RS模型是通过COSMO计算分子表面的屏蔽电荷密度来表征分子间相互作用,在得到分子间相互作用能量之后,再经过一系列严格的统计热力学计算,得到系统中各组分的化学势(μi)。在此基础上,系统的活度系数(yi)以及其他的一些热物理性质,如溶解度、剩余焓、熵等都可以获得。其计算细节如下:

 

① 使用Gaussian 03程序包,采用密度泛函理论(DFT),在B3LYP/6-31G(d,p)水平下对化合物分子的几何构型精确优化,并在同等水平下进行了频率分析,确认优化得到的构型为最低能量的稳定结构。

 

② 使用TURBOMOLE 2011程序包,采用RI-DFT方法和AhIrichs-TZVP基组得到分子的全部能量和分子表面的屏蔽电荷密度,得到相关的σ-profile。再通过COSMO计算,得到每个分子的σ-profile。

 

③通过COSMOtherm程序包(VersionC30_1201)的参数文件BP_TZVP_C30_1201.ctd对这些数值进行热力学性质的计算。

 

溶解度测定采用静态法。与动态法相比,采用该法设备简单,准确可靠。

 

结果与讨论:

298.2K下胆甾醇在混合溶剂中的溶解度不像在单一溶剂中那样简单,因不同性质的溶剂组成以及溶剂的比例不同而变得复杂,如图2(a)、(b)、(d)、(e)、(f)所示,溶剂中溶解度在x2为0.45附近出现一个溶解度峰,而在图2(c)、(g)、(h)的溶剂中不存在溶解度峰。因此,对由非极性疏水溶剂和能提供氢键的极性溶剂组成的混合溶剂,可以进行调配达到最大的溶解度,而在混合溶剂中含有DMSO、乙腈和水等强极性溶剂则会导致溶解度的下降,无法通过调配得到最大溶解度。通过图2和表1可直观地看出,COSMO-RS预测产生较大的偏差,尤其在DMSO+乙醇混合溶剂中,ARD最大达到342.3%,变化规律与实验值完全相反。NRTL-SAC则能很好地预测出二元混合溶剂中溶解度的变化趋势,ARD在16.34% ~50.58%,预测结果明显比COSMO-RS满意。COSMO-RS作为一种新模型,文献中也已有许多关于实验数据和预测值对比的论文,模型不使用任何实验值,对有些体系的预测结果与实验值吻合较好,而对有些体系只是定性,最多是半定量吻合。经过多方寻找引起偏差的原因,认为可调参数Gibbs自由能(ΔGfusion)是引起COSMO-RS预测固体溶质溶解度偏差的主要因素。这是因为使用COSMO-RS预测溶解度时,ΔGfusion对于液体溶质为0,对固体溶质为正数。预测时通常会使用定量结构-性质相关(QSPR)方法估算固体溶质的ΔGfusion,而且估算ΔGfusion的可调通用常数也都基于量化计算,没有经过实验数据的回归,从而COSMO-RS对一些体系的预测结果就不精确。因此,通过改进,预测时输入一个实验值(以温度为298.2K时的摩尔分数溶解度估算出的ΔGfusion)做参考,即采用COSMO-RS预测同一混合溶剂组成下随温度变化的溶解度。

 

胆甾醇在(正己烷+乙醇)混合溶剂中同一组成下随温度变化的溶解度及COSMO-RS和COSMO-RS (ref)预测结果见表2和图3。从图3也可见,在预测精度上COSMO-RS (ref)的预测效果要明显好于COSMO-RS 。

 

在温度298.2K下链甾醇随混合溶剂组成变化的溶解度和模型预测结果如图4所示。从模型预测结果来看,NRTL-SAC模型能较好地描述链甾醇在混合溶剂中的溶解度变化规律,虽然在最大值的位置上存在一定偏差,在混合溶剂正己烷+乙醇,乙醇+乙酸乙酯中的ARD分别是23.32%和14.87%。COSMO-RS预测偏差远远超过NRTL-SAC模型,ARD分别是82.50%和84.20%,显然COSMO-RS模型的预测是很不理想的。

结论:

本文使用两个溶解度计算方面先进的热力学模型NRTL-SAC和COSMO-RS预测了胆甾醇和链甾醇在混合溶剂中的溶解度,并用实验数据验证了模型预测溶解度的可行性。采用静态法结合高效液相色谱法(HPLC)测定了298.2K下两种甾醇分别随混合溶剂组成变化的溶解度,填补溶解度数据空白。实验结果表明,两种甾醇在由非极性疏水溶剂和能提供氢键的极性溶剂组成的二元混合溶剂中,可以进行调配达到最大的溶解度。采用只需少量实验数据的NRTL-SAC模型对胆甾醇和链甾醇在二元混合物的溶剂中的预测在满意范围,最大ARD为50.58%。采用不使用任何实验数据的COSMO-RS对胆甾醇和链甾醇的预测值与实验值吻合得非常不理想。通过改进,输入一个298.2K时的实验值预测同一混合溶剂组成下随温度变化的溶解度,结果胆甾醇和链甾醇在(正己烷+乙醇)混合溶剂中,总的ARD分别从80.57% 和82.30% 降为12.77%和21.32%。预测结果表明,NRTL-SAC和COSMO-RS(ref)可用于两种甾醇溶解度的预测,尤其是COSMO-RS(ref)只需一个实验值,预测结果和实验结果吻合较好,可以为工业分离纯化过程中的溶剂快速筛选提供重要的理论依据。

 

文章详情请见:10.3969/j.issn.0438-1157.2013.10.003

 

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