【DS应用实例】澳门大学Tam教授/重庆大学张少林老师最新成果：羧酸转运体(HMCT)抑制剂作为抗癌药物的研究进展

摘要

癌细胞通过厌氧糖酵解代谢葡萄糖，最终产物为胞浆中形成的乳酸。为了避免细胞间酸化，过量的乳酸和质子被单羧酸转运体(MCTs)排出，而MCTs在不同的恶性肿瘤中经常过量。靶向MCT介导的乳酸/质子流出使MCT成为一个潜在的抗癌靶点。虽然人类MCT与抑制剂的X射线共晶结构目前还不清楚，但已经建立了同源性模型，这有助于合理的结合模式和新的MCT抑制剂的设计。

引言 

癌症是全球第二大死亡原因。2018年，全球约有1810万人患有癌症，960万人因此死亡。因此，在过去的几十年里，开发有效的抗癌治疗方法已经成为一种迫切的需求，而对癌细胞代谢机制的研究尤其具有广阔的前景。厌氧糖酵解有助于乳酸的积累，由于其在维持酸性肿瘤微环境(TME)、能量代谢的重编程、细胞迁移、血管生成和免疫调节等方面的重要作用，乳酸在癌症预后中扮演着关键的代谢角色。因此，调节细胞间和细胞内乳酸水平的策略可能为开发新的抗癌疗法提供机会。

结构与讨论

细胞内乳酸水平是由细胞膜结合的human-MCTs (hMCTs)决定的(图1a)，它由一个基因家族编码的14个跨膜蛋白(hMCT1-4)组成。

一般来说，hMCT由12个跨膜结构域(TMs)组成，具有细胞内的C和N端，在TMs 6和7之间有一个大的细胞质环(图1b)。在hMCT1-4的结构中，已知的7个关键残基是保留的，并且参与l -乳酸的循环(图1b)。

具有代表性的hMCT1、2和4抑制剂及其抑制活性数据列于图2。这些抑制剂可以大致分为非选择性抑制剂和选择性抑制剂。

在DIDS-MCT1复合物的结构中(图3ai,bi)， DIDS中的异硫氰酸酯基团通过硫原子和Lys38的氨基之间的氢键与MCT1的Lys38相互作用。与DIDS不同的是，AR-C155858以阳离子形式与MCT1结合，这与底物的结合和易位有关(图3aii,bii)。根据BAY-8002-MCT1配合物的结构(图3aiii, biii)可以看出，在BAY-8002与铰链区之间的连接中，羧基和砜基起着至关重要的作用。

已知的hMCT4抑制剂之一(2-(吡拉唑-3-甲基氧基)-丙酸32)，与hMCT4结合在一个庞大的腔体中(图4ai,bi)。化合物骨架中有两个四构件环，这些疏水环系统使之具有强烈的非极性相互作用。通过比较ARC155858 (图3aii,bii)和N,N-二苯基-4-氨基-肉桂酸盐34 (图4aii,bii)与MCT1的结合，可以看出它们结合在同一个区域上。在肉桂酸34-hMCT4配合物中(图4aiii,biii)，氮原子上的一个苯基与Leu68形成对烷基相互作用。

总结

在过去的几十年里，hMCTs已被确定为不同癌症的潜在靶点，并发现了几种具有纳摩尔范围IC50值的强效MCTs抑制剂，有些正在或即将进行临床试验。随着低温电子显微镜、分子建模技术、定点突变和其他建模技术的进步，更精确的目标结构信息将成为可能，这将有利于有效和选择性hMCTs抑制剂的合理分子设计。

作者简介

譚建業(Kin Yip Tam)澳门大学健康科学学院

教授，研究方向：针对癌症代谢和阿尔茨海默病的小分子抑制剂的开发；候选药物的药代动力学和化学优化；支持药物发现的高通量化合物谱分析。