COSMOlogic在晶体工程中的应用：溶解度预测、溶剂筛选和共晶筛选

新研发的药物越来越难溶解，这是当前药物开发的一个主要问题。计算工具可以通过筛选合适的溶剂或确定潜在的新型共晶配体来提高生物利用度，从而解决这一问题。Klamt教授采用COSMO-RS理论为溶解度预测和溶剂/共晶筛选提供了一些新的应用实例。     

用COSMOtherm软件快速准确地评估药物的溶解度并鉴定合适的溶剂，溶剂化物或共晶配体，并可用于补充协助现代药物开发。通过使用以前计算过的分子数据库来避免昂贵的量子化学计算，提高了效率。本文对一些典型药物和配体在不同溶剂和溶剂混合物中溶解度预测的实例进行了评价。接下来是有关溶剂化物筛选的案例研究，最后介绍了几种共晶筛选的结果。

表1 不同药物和典型共晶形成剂的溶解度预测结果

图1 青蒿素及其共晶配体(5-methylresorcinol)的σ-profiles。

氢键供体区域为蓝色，而氢键受体区域为红色。这两个图谱的叠加表明了供氢键共混物和接受氢键药物的互补性。

图2 预测溶解度和实验的对比：(a)sulfadiazine在water/DMF混合物中的溶解度;(b) sulfadiazine在water/dioxane混合物中的溶解度;

(c) salicylic acid在water/ ethanol混合物中的溶解度;(d) prednisolone在water/ethanol中的溶解度。

图3 paracetamol在water/dioxane混合物中的溶解度预测与实验的对比。

图4 sulfamerazine溶剂化物筛选的案例，使用了实验已知溶剂化物以及FDA中1、2、3类溶剂化物。

图5 利用COSMO-RS根据一些药物的混合焓和可旋转键数绘制的共晶筛选受体工作特性图

表2 不同计算共晶筛选的结果

筛选分数使用AUC值进行衡量。Grecu等人所用方法的结果（SSIP）, COSMO-RS根据量子化学计算出的σ-profiles的预测结果（CRS），使用COSMOquick得到的σ-profiles的预测结果（CQ）。CRS和CQ考虑了活性药物成分与共晶配体的可旋转键数。最后两列分别给出了测试集中共晶配体的数量和实验确定的共晶的数量。

作为一种热力学理论，COSMO-RS为固体形态选择和晶体工程提供了许多有用的工具。由于能够计算药物在纯液态、溶剂或溶剂混合物中的化学势，可以获得各种各样的热力学性质。对溶解度的预测需要有关药物固态的更多信息。通常一些实验参考数据，如在一种或几种溶剂中的溶解度或药物的熔化焓/熔点，足以获得相当准确的定量预测。

使用活性药物成分与共晶配体混合物的过剩/混合焓来进行溶剂化和共晶筛选的应用已被证明具有令人惊讶的预测性，与手动选择共晶相比，在大多数情况下可获得良好的结果。

COSMO-RS具有在单个理论框架和软件内准确有效地筛选合适的溶剂，溶剂化物或共晶的能力，特别适合于第二次合理的药物开发。

* Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2014, 67, pp. 803–811