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摘要：
模拟天然血管系统的微通道网络三维打印为生物医学应用提供了基本功能。然而，开发一种高度“适应性”的技术——可以适应不同的材料选择、高形状精度和宽尺寸范围——以生产生理反应性血管系统仍然具有挑战性。本文报道了一种用于微通道网络制造的创新氢键重定向(HyBRO)策略。通过识别牺牲材料(SM)在嵌入过程中的界面不稳定性作为核心限制，该策略将SM打印成最佳的“非溶剂”，以形成理想的通道结构。在这个过程中，非溶剂会瞬间将SM从与外部水形成氢键转变为在其内部形成键。这种转变可以保护SM在重新暴露于嵌入材料时免受外部溶剂的“侵蚀”，从而抑制变形。因此，这种方法能够创建精确的(>90%)，多尺度(10倍)，分层微通道网络，适应各种油墨材料的精确打印-从典型的亲水性聚合物延伸到非典型的疏水性聚合物。进一步的生物学试验表明，hybro生产的血管系统不仅重现了基本的内皮屏障功能，而且重现了对不同剪切应力的微妙离子通道反应，突出了其在工程生理反应血管系统中的广泛应用潜力。
引言：
通过三维(3D)打印制造血管网络对于多种生物医学应用至关重要，包括组织工程、器官芯片模型和药物筛选。
作者利用HyBRO策略创建了牺牲细丝作为血管系统的模板，通过在溶剂交换后精细地重新定向水-细丝界面上的氢键。作者评估了它在大范围通道直径和材料类型上制造高保真血管网络的潜力，并评估了在化学和剪切应力刺激下hybro制造的多尺度血管的基本内皮功能。作者的研究结果表明，HyBRO不仅在广泛的直径和生物材料类型范围内保持了精确的血管几何形状，而且还实现了强大的内皮化，强调了其可扩展、高保真血管制造的潜力。
分子动力学(MD)模拟：
使用Materials Studio软件进行材料建模和计算，利用非晶细胞模块内的compassion力场构建GM-H2O(GM:H2O:DMF=20:30:300)和GM-H2O-DMF(GM:H2O:DMF=20:30:300)模型。
结果与讨论：
(1) 技术原理：氢键重定向(HyBRO)
传统牺牲材料(如明胶、Pluronic F-127)在打印过程中易因溶剂侵蚀发生膨胀或变形，导致通道尺寸失控。HyBRO策略的核心是将牺牲材料打印到其“非溶剂”中，通过快速溶剂交换，使材料表面的氢键从“向外”(与外部水结合)转为“向内”(内部聚合物链结合)，从而抑制溶胀和变形(图1)。
图1：HyBRO策略设计
(A) 传统方法中，溶剂快速渗透导致牺牲细丝膨胀，通道形状失控。
(B) HyBRO通过非溶剂淬火(NSQ)将氢键重定向，保护细丝免受侵蚀，实现高保真打印。
(2) 实验结果
1. 非溶剂淬火调控氢键动态(图2)
以葡甘露聚糖(GM)为模型材料，通过小角X射线散射(SAXS)和红外光谱(ATR-FTIR)证实，NSQ处理后GM-GM氢键比例从17.8%提升至40.5%，而GM-水氢键减少。分子动力学模拟进一步验证了这一机制。
2. 抑制膨胀，提升打印精度(图3)
HyBRO处理的GM凝胶在80分钟内面积变化仅31%，而传统方法膨胀达320%。通过调节喷嘴尺寸、挤出压力和打印速度，可实现直径从40μm到400μm的通道打印，跨度达10倍。
3. 后处理进一步缩小尺寸(图4)
将打印的细丝浸入乙醚(Et₂O)等非溶剂中，可实现二次收缩，直径缩小26.87%，且结构保真度高(打印性指数Pr≈0.95)。
4. 广泛的材料兼容性(图5)
HyBRO适用于亲水(如海藻酸钠、明胶)和疏水(如聚己内酯、PLGA)材料，通道直径误差小于5%，远优于传统方法。
5. 血管网络的生理功能(图6-7)
内皮屏障功能：培养10天后，HUVECs形成连续的单层，对5kDa和150kDa葡聚糖的渗透性分别降低4倍和7.5倍。
剪切应力响应：在分级微流控系统中，TRPV4离子通道的激活和抑制表现出剪切应力依赖性，证实了血管的生理活性。
应用前景：
HyBRO技术不仅适用于血管网络构建，还可拓展至其他管状组织(如尿道、气管)的打印。其高精度、多材料兼容性和生理功能性，为组织工程、药物筛选和器官芯片提供了新工具。
图注翻译：
图2：非溶剂淬火对氢键的调控
(A)不同DMF浓度下GM的沉淀行为(含/不含尿素)。
(B)实验分组示意图：G1(原始GM凝胶)、G2(水浸泡)、G3(NSQ处理)、G4(NSQ后水浸泡)。
(C-E)SAXS分析显示NSQ处理后GM聚集更致密。
(F-G)红外光谱显示GM-GM氢键增强。
图3：HyBRO抑制膨胀并实现尺寸调控
(A)传统与HyBRO凝胶的膨胀对比。
(C)细丝与通道直径的高度一致性。
(E)多尺度分支血管网络(40-400μm)。
图4：后处理缩小通道尺寸
(B)不同非溶剂处理的细丝直径变化。
(F)乙醚处理后分支通道直径差异显著。
图5：亲水和疏水材料中的通道构建
(B)HyBRO通道直径误差<5%，传统方法达150%。
(D-E)多种材料中的成功打印案例。
图6：内皮屏障功能
(A)CD31和VE-Cadherin染色显示细胞连接形成。
(C)FITC-葡聚糖渗透性测试。
图7：TRPV4介导的剪切应力响应
(B)钙离子内流随剪切应力增加。
(G)NO产生的剪切依赖性调控。
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